本文結(jié)合指導(dǎo)原則、臨床調(diào)研以及相關(guān)個(gè)藥指南，詳細(xì)闡述克立硼羅軟膏人體生物等效性試驗(yàn)的一般考慮，對(duì)本品人體PK-BE研究的設(shè)計(jì)關(guān)鍵點(diǎn)進(jìn)行探討，旨在為此類產(chǎn)品的仿制和注冊(cè)申報(bào)提供思路和參考。

特應(yīng)性皮炎（atopic dermatitis，AD）一種慢性反復(fù)發(fā)作的炎癥性皮膚病，多發(fā)于嬰幼兒時(shí)期，會(huì)導(dǎo)致患兒出現(xiàn)皮膚瘙癢、干燥、皮疹等，嚴(yán)重影響患兒的生活質(zhì)量[1-2]。AD病程較長(zhǎng)，且易反復(fù)發(fā)作，臨床多采用抗生素、糖皮質(zhì)激素、潤(rùn)膚膏等治療[3]。其中丁酸氫化考的松乳膏可止癢、抗炎，減輕AD癥狀，但該藥為糖皮質(zhì)激素，長(zhǎng)期使用可能會(huì)引發(fā)毛細(xì)血管擴(kuò)張、繼發(fā)感染等，故需尋求其他更安全、有效的藥物治療該疾病。克立硼羅軟膏常被用于治療輕中度AD，可有效抑制炎性反應(yīng)，減輕患兒的臨床癥狀[4]。隨著對(duì)AD發(fā)病機(jī)制研究的逐步深入，針對(duì)特定炎癥因子的外用磷酸二酯酶 Ⅳ（phosphodiesterase-4，PDE-4）抑制劑如克立硼羅（crisaborole）軟膏已被批準(zhǔn)用于臨床治療2歲以上輕中度AD[5]。

藥物名稱：克立硼羅軟膏

商品名：Staquis(舒坦明)®

英文名稱：Crisaborole Ointment

規(guī)格：2%(60g、100g)

適應(yīng)癥：適用于2歲及以上輕度至中度特應(yīng)性皮炎患者的局部外用治療

給藥方法：每天兩次在皮炎區(qū)域涂抹一層薄薄的舒坦明。本品僅供局部使用，不可用于眼科、口服或陰道內(nèi)使用。

目前，國(guó)內(nèi)僅原研（ Anacor）進(jìn)口上市。另外仿制藥申報(bào)方面國(guó)內(nèi)僅有兩家企業(yè)提交申報(bào)。

1、試驗(yàn)類型

FDA于2022年10月頒布了《克立硼羅軟膏個(gè)藥指南（草案）》[6]，建議本品開(kāi)展驗(yàn)證性臨床試驗(yàn)或體內(nèi)BE試驗(yàn)，目前國(guó)內(nèi)申辦方均采用開(kāi)展空腹條件下體外給藥BE試驗(yàn)的策略進(jìn)行申報(bào)。

2、BE試驗(yàn)樣本量

根據(jù)多篇文獻(xiàn)[8-11]及本品臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)顯示，其個(gè)體內(nèi)變異系數(shù)為20-25%，建議BE試驗(yàn)招募28-36例受試者，開(kāi)展空腹條件下、兩序列、兩制劑、兩周期體外給藥BE試驗(yàn)。

3、采血點(diǎn)及清洗期設(shè)計(jì)

根據(jù)多篇文獻(xiàn)及本品臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)顯示，克立硼羅軟膏的PK參數(shù)為：Tmax=2-10h，T1/2=2-10h。故本品BE試驗(yàn)血樣采集可采血至給藥后48h。本品清洗期設(shè)計(jì)不少于5天。

4、檢測(cè)物質(zhì)及生物等效性評(píng)價(jià)

根據(jù)《以藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性試驗(yàn)指導(dǎo)原則》[7]，一般推薦僅測(cè)定原形藥物，對(duì)于從原形藥物直接代謝產(chǎn)生的主要代謝產(chǎn)物，當(dāng)代謝產(chǎn)物主要產(chǎn)生于進(jìn)入體循環(huán)以前，并且代謝產(chǎn)物顯著影響藥物的安全性和有效性時(shí)，應(yīng)測(cè)定該代謝產(chǎn)物。如果原形藥物濃度過(guò)低，不足以獲得生物樣品中足夠長(zhǎng)時(shí)間的藥物濃度信息，則可用代謝產(chǎn)物的相關(guān)數(shù)據(jù)評(píng)價(jià)生物等效性。根據(jù)原研說(shuō)明書[7]，克立硼羅被代謝為無(wú)藥理活性的代謝物，同時(shí)參考FDA指南，故本品BE試驗(yàn)僅測(cè)定血漿中克立硼羅，以克立硼羅的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)進(jìn)行等效性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。

5、給藥面積及給藥注意事項(xiàng)

參考多篇文獻(xiàn)[8-11]及原研產(chǎn)品上市的臨床試驗(yàn)，各試驗(yàn)研究大多采用3mg/cm²進(jìn)行給藥，少數(shù)則采用5mg/cm²進(jìn)行體內(nèi)給藥。建議給藥面積約為體表面積的10%。

在給藥部位的選擇上建議選擇人體背部作為給藥部位，該部位可給藥面積足夠大，且不易在實(shí)驗(yàn)中發(fā)生與床鋪等接觸的情況（采取趴坐在椅子上的體位）。參考原研說(shuō)明書，用法為涂抹一層薄薄的舒坦明®于患處。

參考文獻(xiàn)： 

［1］Weidinger S，Novak N. Atopic dermatitis ［J］. Lancet，2016，387 （10023）：1109-1122.

［2］Katoh N,Ohya Y,Ikeda M,et al.Japanese guidelines for atopic dermatitis 2020[J].Allergol Int,2020,69(3):356-369.

［3］Huang E,Ong PY.Severe Atopic Dermatitis in Children[J]. Curr Allergy Asthma Rep,2018,18(6):35.

［4］張秀欽,程波,方芳.克立硼羅軟膏治療特應(yīng)性皮炎患兒的安全性[J].中國(guó)醫(yī)藥指南,2023,21(14):89-91.DOI:10.15912/j.cnki.gocm.2023.14.045.

［5］林楊楊,廉佳,宮澤琨等.克立硼羅軟膏治療兒童輕中度特應(yīng)性皮炎65例療效觀察[J].中國(guó)實(shí)用兒科雜志,2021,36(09):693-696.DOI:10.19538/j.ek20210906012.

［6］《Draft Guidance on Crisaborole 》October 2022.

［7］《以藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》.

［8］FDA原研說(shuō)明書.

［9］Tom WL, Van Syoc M, Chanda S, Zane LT. Pharmacokinetic Profile, Safety, and Tolerability of Crisaborole Topical Ointment, 2% in Adolescents with Atopic Dermatitis: An Open-Label Phase 2a Study. Pediatr Dermatol. 2016 Mar-Apr;33(2):150-9. doi: 10.1111/pde.12780IF: 1.997 Q3 . Epub 2016 Jan 18. PMID: 26777394IF: 1.997 Q3.

［10］Ono R, Yagi M, Shoji A, Fujita K, Yoshida M, Ports WC, Purohit VS. Phase 1 study of crisaborole in Japanese healthy volunteers and patients with atopic dermatitis. J Dermatol. 2020 Jan;47(1):25-32. doi: 10.1111/1346-8138.15123. Epub 2019 Oct 27. PMID: 31657024.

［11］A PHASE 1, SINGLE-CENTER, RANDOMIZED, VEHICLE-CONTROLLED, PARALLEL-COHORT STUDY OF CRISABOROLE OINTMENT 2% TO EVALUATE THE SKIN IRRITATION POTENTIAL IN ADULT JAPANESE HEALTHY SUBJECTS, AND TO EVALUATE THE SAFETY, TOLERABILITY AND PHARMACOKINETICS IN ADULT JAPANESE SUBJECTS WITH MILD TO MODERATE ATOPIC DERMATITIS. Final Protocol Amendment 1, 14 July 2017.