作者：孟杰天，安徽萬(wàn)邦醫(yī)藥商務(wù)

澳大利亞新南威爾士大學(xué)藥物化學(xué)專業(yè)

對(duì)于局部作用局部起效的仿制藥來(lái)說(shuō)，目前國(guó)內(nèi)尚未形成一套較為系統(tǒng)的臨床研究策略，對(duì)于如何判斷受試制劑和參比制劑之間的生物等效性，行業(yè)內(nèi)可以說(shuō)是各持一詞。局部給藥局部起效的藥物有很多給藥途徑，本文主要關(guān)注皮膚外用制劑。

從一般的思路來(lái)說(shuō)，判斷仿制藥與原研藥物的生物等效性，我們有如下的幾種方法：藥代動(dòng)力學(xué)終點(diǎn)（PK）、藥效動(dòng)力學(xué)終點(diǎn)（PD）、臨床終點(diǎn)（CEP）以及體外研究。參考CDE《以藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》以及FDA《Bioequivalence Studies With Pharmacokinetic Endpoints for Drugs Submitted Under an ANDA Guidance for Industry》的相關(guān)內(nèi)容，一般全身起效的藥物采用藥代動(dòng)力學(xué)終點(diǎn)較為合理。而對(duì)于非全身起效的藥物來(lái)說(shuō)，如FDA在今年2月份的線上講座當(dāng)中提到的，建議參考對(duì)應(yīng)的個(gè)藥指南（PSGs）或咨詢FDA意見(jiàn)，并且FDA可能在未來(lái)推出針對(duì)于局部作用藥物的相關(guān)指導(dǎo)原則。

我們先來(lái)看看FDA對(duì)于外用制劑的生物等效性判定是什么樣的態(tài)度。正如上面所說(shuō)，F(xiàn)DA暫時(shí)沒(méi)有發(fā)布具體的局部作用藥物的單獨(dú)的指導(dǎo)原則，所以我們可以從個(gè)藥指南一探究竟。FDA在外用制劑的個(gè)藥指南中涉及了多種不同的試驗(yàn)，包括：PK研究（如利多卡因貼劑）、PD研究（如糠酸莫米松軟膏）、粘附力與刺激性研究（如各類貼劑）、體外研究（包括IVPT、IVRT和體外藥效研究，如克立硼羅、阿昔洛韋）和驗(yàn)證性臨床研究（如雙氯酚酸依泊胺）。PK終點(diǎn)的BE研究?jī)H僅適用于極少數(shù)外用制劑品種，因?yàn)榇蟛糠滞庥弥苿┒疾粫?huì)具有顯著的全身暴露，同時(shí)對(duì)于具有全身暴露的品種，可能也需要證明全身暴露與局部藥效之間的相關(guān)性；PD研究?jī)H包括血管收縮試驗(yàn)，也叫作皮膚轉(zhuǎn)白試驗(yàn)，一般用于含有糖皮質(zhì)激素的外用制劑的等效性評(píng)價(jià)，是FDA唯一批準(zhǔn)的可以用于皮膚外用制劑的PD終點(diǎn)（或者稱替代終點(diǎn)）。對(duì)于體外研究來(lái)說(shuō)，有些品種可以在滿足藥學(xué)一致性的情況下僅基于體外研究進(jìn)行等效性評(píng)價(jià)，基本要求Q1/Q2一致，理化性質(zhì)和/或微觀結(jié)構(gòu)相似，其中部分品種同時(shí)要求開(kāi)展體外釋放（IVRT）和體外透皮（IVPT）或體外藥效學(xué)試驗(yàn)。在這些個(gè)藥指南中，有超過(guò)三分之一的藥物必須使用臨床終點(diǎn)作為生物等效性的判斷的一部分，而總共有超過(guò)一半的個(gè)藥指南涉及到臨床終點(diǎn)的生物等效性研究。

目光轉(zhuǎn)回國(guó)內(nèi)，CDE在2018年發(fā)布的《新注冊(cè)分類的皮膚外用仿制藥的技術(shù)評(píng)價(jià)要求（征求意見(jiàn)稿）》中指出，針對(duì)新4類和5.2類藥物，如果為外用的溶液劑，在Q1和Q2一致的情況下，可以直接豁免人體等效性試驗(yàn)。對(duì)于半固體制劑（如乳膏劑、軟膏劑或者凝膠劑等）在關(guān)鍵質(zhì)量屬性一致的基礎(chǔ)上，開(kāi)展體外釋放和體外透皮試驗(yàn)驗(yàn)證一致性。對(duì)于無(wú)法在藥學(xué)層面建立一致性的情況下，建議開(kāi)展臨床對(duì)比研究。文中最后提到，對(duì)于藥物的作用部位在角質(zhì)層內(nèi)或角質(zhì)層下方或兩者兼具，藥效或者作用部位濃度與藥物代謝動(dòng)力學(xué)呈良好相關(guān)性時(shí)，可進(jìn)行PK試驗(yàn)。同時(shí)對(duì)于雖然是局部作用但是可能會(huì)導(dǎo)致全身暴露且可能進(jìn)而導(dǎo)致全身性的不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)的品種（如利多卡因貼劑），建議開(kāi)展人體PK對(duì)比研究。2021年CDE頒布的《皮膚外用化學(xué)仿制藥研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》也提出了相類似的說(shuō)法。所以對(duì)于外用半固體制劑來(lái)說(shuō)，有兩個(gè)難點(diǎn)：第一證明藥學(xué)層面的一致性，第二證明局部藥效和全身暴露的量效關(guān)系。這兩個(gè)難點(diǎn)是決定能否開(kāi)展體外研究或者PK等效性試驗(yàn)的重點(diǎn)。另一方面，CDE在2021年頒布的《局部給藥局部起效藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）》中指出，對(duì)于無(wú)法從藥學(xué)以及非臨床層面建立一致性的情況下，對(duì)于絕大多數(shù)的局部給藥局部起效的藥物而言，采用PK終點(diǎn)的BE試驗(yàn)并不適宜，建議開(kāi)展臨床終點(diǎn)的生物等效性試驗(yàn)。

而對(duì)于皮膚剝離和皮膚微透析試驗(yàn)，其可靠性和可行性都還未得到較好的驗(yàn)證，F(xiàn)DA曾經(jīng)有過(guò)對(duì)于皮膚剝離的相關(guān)指導(dǎo)原則，但由于其得出的結(jié)論相互沖突而被撤回，目前只有日本接受采用這種方法。

總的來(lái)說(shuō)，對(duì)于局部作用局部起效的化學(xué)仿制藥來(lái)說(shuō)，首要的也是最直觀的證明制劑一致性的方法就是通過(guò)藥學(xué)評(píng)估，但受限于藥學(xué)評(píng)估的難度以及可行性，多數(shù)都應(yīng)考慮采取以臨床終點(diǎn)的生物等效性研究。對(duì)于部分糖皮質(zhì)激素來(lái)說(shuō)，可以選用PD終點(diǎn)作為替代終點(diǎn)進(jìn)行研究。

臨床終點(diǎn)的生物等效性研究應(yīng)根據(jù)適宜癥合理的設(shè)計(jì)主要終點(diǎn)及次要終點(diǎn)，同時(shí)可以考慮參考原研及同類產(chǎn)品的研究方法。FDA的相關(guān)指導(dǎo)原則中提到，一般來(lái)說(shuō)臨床終點(diǎn)的生物等效性研究需要包括受試制劑、參比制劑和安慰劑。也就是說(shuō)，需要證明受試和參比制劑之間的生物等效性，同時(shí)也需要分別證明受試及參比制劑與安慰劑的優(yōu)效性�？傮w的試驗(yàn)設(shè)計(jì)應(yīng)該是隨機(jī)、雙盲、平行、三臂，對(duì)于無(wú)法做到雙盲的情況下，應(yīng)采取措施盡量減少可能的偏倚。FDA的指南中提到，對(duì)于二分類的終點(diǎn)指標(biāo)（如治愈率、有效率等），在I類錯(cuò)誤發(fā)生率0.05（α=0.05）的情況下，受試制劑和參比制劑終點(diǎn)指標(biāo)差值的90%置信區(qū)間應(yīng)該在[-0.2,0.2]范圍內(nèi)；對(duì)于連續(xù)性的終點(diǎn)指標(biāo)（如評(píng)分、測(cè)量值等），同樣在I類錯(cuò)誤發(fā)生率為0.05的情況下，受試制劑和參比制劑終點(diǎn)指標(biāo)的幾何平均值的90%置信區(qū)間應(yīng)該在[0.8，1.25]的范圍內(nèi)。對(duì)于受試和參比制劑與安慰劑的比較，則要求兩者均在統(tǒng)計(jì)學(xué)上對(duì)安慰劑優(yōu)效，具體的優(yōu)效界值應(yīng)基于臨床實(shí)際以及既往研究等。指南同時(shí)對(duì)分析集的使用提出了要求，對(duì)于受試和參比制劑之間的等效性評(píng)價(jià)，指南建議采用雙單側(cè)檢驗(yàn)（TOST）對(duì)符合方案（PP）人群進(jìn)行分析，而對(duì)于安慰劑的優(yōu)效評(píng)價(jià)，則建議采用雙側(cè)檢驗(yàn)對(duì)改良的意向性治療（mITT）人群進(jìn)行分析。

總結(jié)一下，目前對(duì)于局部作用局部起效的仿制藥來(lái)說(shuō)，比如皮膚外用制劑，難點(diǎn)在于藥學(xué)方面證明一致性，尤其是對(duì)于質(zhì)量（Q3）的相關(guān)一致性判定。在無(wú)法通過(guò)藥學(xué)層面展現(xiàn)一致性的情況下，選擇臨床終點(diǎn)的生物等效性試驗(yàn)往往是最普適性的、最能體現(xiàn)療效等效（therapeutic equivalence）的方法。但是，臨床終點(diǎn)的生物等效性試驗(yàn)相比傳統(tǒng)PK終點(diǎn)BE試驗(yàn)例數(shù)更多，導(dǎo)致試驗(yàn)成本增加，并且也存在更多因素影響試驗(yàn)的開(kāi)展實(shí)施。目前來(lái)看，對(duì)于局部起效的仿制藥臨床研究來(lái)說(shuō)，一方面需要盡量追求藥學(xué)層面的一致性，另一方面也應(yīng)積極參考國(guó)外先進(jìn)監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)該品種的指南。

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1. 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局，“新注冊(cè)分類的皮膚外用仿制藥的技術(shù)評(píng)價(jià)要求（征求意見(jiàn)稿）”，2018

2. 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局，“局部給藥局部起效藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）”，2021

3. 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局，“皮膚外用化學(xué)仿制藥研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）”，2021

4. U.S. Food and Drug Administration, 2019, Draft Guidance on Adapalene; Benzoyl Peroxide. Available at:[Accessed 28 April 2022].

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6. Miranda, M., Sousa, J., Veiga, F., Cardoso, C. and Vitorino, C., 2018. Bioequivalence of topical generic products. Part 1: Where are we now?. European Journal of Pharmaceutical Sciences, 123, pp.260-267.

7. Miranda, M., Sousa, J., Veiga, F., Cardoso, C. and Vitorino, C., 2018. Bioequivalence of topical generic products. Part 2. Paving the way to a tailored regulatory system. European Journal of Pharmaceutical Sciences, 122, pp.264-272.

8. 陳振.美國(guó)FDA《仿制藥開(kāi)發(fā)的個(gè)藥指導(dǎo)原則》中局部外用藥的生物等效性評(píng)價(jià)方法介紹和分析[J].中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志,2022,53(02):277-282.DOI:10.16522/j.cnki.cjph.2022.02.016.

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