今年2月24日進行的FDA2022年度小企業(yè)與行業(yè)援助工作組（CDER Small Business and Industry Assistance）舉辦了關(guān)于最新以藥動學(xué)參數(shù)為終點的BE試驗指導(dǎo)原則的網(wǎng)絡(luò)講座，講座討論了《Bioequivalence Studies with Pharmacokinetic Endpoints for Drugs Submitted Under an ANDA》2021年8月版本相比于2013年版本有哪些重大變化，同時也回答了一些關(guān)鍵的問題。

本次指南細節(jié)方面一共有8個重大變化：

1. 更新并闡明了關(guān)于RLD和RS的相關(guān)內(nèi)容：指南明確了BE研究中，申請人應(yīng)比較受試制劑與橙皮書中指定的RLD的全身暴露數(shù)據(jù)；而RS則是FDA選擇的特定品種，申請人必須在體內(nèi)BE試驗中使用此RS作為參比制劑。RS一般來說都是RLD，但如果RLD退市，則FDA可能會選擇其他仿制藥產(chǎn)品作為RS。

2. 擴展了有關(guān)性別和年齡在內(nèi)的研究人群的相關(guān)內(nèi)容：如果產(chǎn)品適用于兩種性別，則申請人應(yīng)該在研究中囊括相似比例的兩種性別人群，或者提供足夠的證據(jù)以支持僅使用一種人群的合理性。如果產(chǎn)品僅用于一種性別，則申請人應(yīng)僅囊括對應(yīng)的性別人群。女性受試者應(yīng)不處于妊娠或哺乳期，如果必要則應(yīng)進行避孕。FDA注意到在世界的某些區(qū)域，傾向于使用單一人群，為使得全球BE試驗一致，F(xiàn)DA特意強調(diào)相似比例的兩種性別這一條。對于年齡，如果產(chǎn)品主要用于老年患者中，則申請人應(yīng)盡可能多的囊括60歲以上受試者，或提供足夠的證據(jù)以支持為什么沒有囊括60歲以上受試者。對于主要適用于兒童患者的產(chǎn)品，一般來說成人BE數(shù)據(jù)可以支持兒童數(shù)據(jù)。但是，如果產(chǎn)品主要適用于6歲以下兒童，申請人必須提供足夠的證據(jù)以支持成人數(shù)據(jù)與兒童數(shù)據(jù)的關(guān)聯(lián)性。FDA建議申請人提供有關(guān)輔料是否在兒童患者中具有合理性的相關(guān)信息。

3. 修改了如何評價調(diào)釋制劑不同規(guī)格之間一致性的內(nèi)容：新版指南調(diào)整了調(diào)釋制劑不同規(guī)格間一致性的說明，要求滿足如下幾個條件：參比制劑（RLD）不同規(guī)格之間是否具有一致的生物利用度以及相似的溶出行為，受試制劑不同規(guī)格之間是否具有一致的釋藥機制，受試制劑不同規(guī)格件的輔料是否在種類上一致且在用量上是否有足夠的證據(jù)支持可以獲得相同的釋藥機制（可以等比例或不等比例），受試制劑不同規(guī)格之間的溶出行為在至少三個介質(zhì)中是否相似。FDA建議申請人獲得參比和受試制劑所有規(guī)格的所有溶出數(shù)據(jù)，以支持證據(jù)的完整性。

4. 新增了對依賴全身暴露BE評價的新劑型的描述：在指南第IV部分，新增了對口崩片、舌下片和透皮制劑的BE描述。指南給出了對口崩片和舌下片如何給藥的相關(guān)描述，對于口崩片，給藥方法應(yīng)參考RLD的說明書，如果說明書中說明了可以用水送服或不用水送服均可，則BE試驗中不應(yīng)給水。

5. 新增了關(guān)于鼻飼管或胃管給藥的相關(guān)描述：FDA指出，如果參比制劑說明書中提到可以進行飼管給藥，則應(yīng)開展體外測試評價經(jīng)飼管給藥的表現(xiàn)一致性。同時也應(yīng)參考FDA指南《Oral Drug Products Administered Via Enteral Feeding Tube: In Vitro Testing and Labeling Recommendations》。

6. 新增了關(guān)于如何處理離群值的描述：在指南附錄A中，F(xiàn)DA指出不應(yīng)僅因為數(shù)據(jù)離群而剔除該受試者數(shù)據(jù)，除非有證據(jù)表明該受試者違背方案。同時，重新給藥研究無法作為移除離群值的證據(jù)。所有產(chǎn)生的數(shù)據(jù)均應(yīng)該被提交。

7. 新增了關(guān)于高變異和窄治療窗藥物的相關(guān)描述：FDA將高變異和窄治療窗藥物的一般試驗設(shè)計以及統(tǒng)計方法新增在本指南附錄B和C部分，提供了參照用的SAS代碼。

8. 去除了口服局部作用藥物的相關(guān)部分：FDA強調(diào)本指南適用于全身作用的藥物。雖然這部分被移除，但指南仍然包括了對口服局部作用藥物的相關(guān)建議。指南提到，對于這類藥物，可能可以使用PK終點的BE試驗（比如作用于消化道），同時不排除使用以臨床終點，PD終點或體外研究的BE試驗。FDA提到，未來可能會推出新的有關(guān)口服局部作用藥物的獨立指南。

在本講座中，F(xiàn)DA回答了一些常見的問題：

1. 復(fù)雜制劑的BE，只要試驗以PK為終點，則可以參照本指導(dǎo)原則進行研究。同時，對于復(fù)雜制劑來說，可能需要提供額外的數(shù)據(jù)以支持等效性，尤其是局部作用的情況下。

2. 對非吸煙者的定義，F(xiàn)DA指出最好的情況是納入從來沒有吸煙的受試者，同時對于曾經(jīng)是吸煙者，但至少戒煙一年以上的受試者也可能可以接受。這一問題在藥物代謝通過CYP1A1，CYP1A2和CYP2E1等代謝酶代謝的情況下應(yīng)著重考慮。

3. FDA對于如何比較Tmax提出，一般情況下，Tmax不需要進行統(tǒng)計學(xué)的比較。但是，如果治療起效時間在臨床上具有重要意義，那么FDA可能會對Tmax進行考察，同時會對部分AUC或稱pAUC進行考察（與AUC截取不同，一般用于具有不同釋藥速率的調(diào)釋制劑）。

4. 關(guān)于樣本保存時間，F(xiàn)DA指出應(yīng)參考2004年的《Handling and Retention of BA and BE testing Samples》以及21 CFR 320.63，同時對于參比和受試制劑保存的數(shù)量則應(yīng)參考21 CFR 320.38。指南中提到，樣本應(yīng)至少保存5年的時間。

另外，在講座的討論階段，F(xiàn)DA指出，雖然性別差異本身不會對BE的結(jié)果造成影響，但是如果將其與處方制劑的差異以及其他在吸收層面的差異性結(jié)合起來，可能導(dǎo)致BE結(jié)果不同性別中不一致，這些差異可能包括pH值，液體容量，轉(zhuǎn)運時間等等。相似的，這一考慮也適用于納入老年受試者的試驗。對于成人BE結(jié)果外推指6歲以下兒童的情況，如上面說的，F(xiàn)DA要求申請人提交合理性論證。FDA指出，可以通過對臨床相關(guān)的溶出以及其他相關(guān)數(shù)據(jù)進行建模，包括PKPB建模，可以作為論證合理性的關(guān)鍵性證據(jù)。同時，F(xiàn)DA將會對輔料在適宜人群，如幼兒中的短期以及長期安全性進行評估，從而排除是否可能存在“有毒”輔料在6歲以下兒童蓄積的可能性。

總的來看，F(xiàn)DA在新的指南中進一步明確了：你可以不做，但是必須提供證據(jù)支持你的決定。FDA進一步強調(diào)了年齡和性別在受試者篩選時的重要性，確保能在最大程度上證明參比和受試制劑在適宜人群中的等效性。相比于國內(nèi)的《以藥動學(xué)參數(shù)為終點評價指標的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》，F(xiàn)DA最新版指南還是有比較大的不同，尤其是在調(diào)釋制劑不同規(guī)格間一致性的規(guī)定上面。另外，在受試者性別上面，國內(nèi)指導(dǎo)原則認為應(yīng)納入“適當(dāng)”的性別比例，而FDA的指南則認為應(yīng)納入“相似”的性別比例。對于這種差異性，國內(nèi)行業(yè)仍應(yīng)緊扣CDE的指導(dǎo)原則，并準備應(yīng)對未來可能的細則變更。

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