前言
上一期我們從理論和實際例子角度介紹了BOIN設(shè)計在臨床研究中的作用，以及其相對于傳統(tǒng)3+3設(shè)計的優(yōu)勢。本期，我們簡要介紹如何借助各種軟件來計算獲得我們使用BOIN作為臨床試驗設(shè)計過程中需要的參數(shù)以及其他數(shù)據(jù)。
使用線上BOIN設(shè)計網(wǎng)站（適合非專業(yè)用戶）
要獲得設(shè)計參數(shù)以及相關(guān)的數(shù)據(jù)，首選使用安德森癌癥研究中心推出的線上的BOIN suite網(wǎng)站。網(wǎng)址為https://trialdesign.org/one-page-shell.html#BOIN，下面我們簡要的介紹如何進行操作：
（1）首先我們可以利用Trial Setting選項卡填寫劑量組數(shù)目，起始劑量級別，每隊列人數(shù)，總隊列人數(shù)，單劑量組最大入組人數(shù)這幾個基礎(chǔ)參數(shù)，這些數(shù)據(jù)應(yīng)通過前期對藥物本身毒性及特性的了解進行選擇。
（2）下一步即可設(shè)定目標毒性概率，應(yīng)綜合考慮藥物毒性及收益風險關(guān)系。如果藥物在低劑量組下被認為是安全的，可以選擇使用加速滴定的設(shè)計。如果選擇的隊列人數(shù)為3和6的話，也可以選擇合并使用3+3設(shè)計，這樣可以與傳統(tǒng)設(shè)計更加契合，并且保留了BOIN設(shè)計的優(yōu)勢。
（3）最后則是設(shè)置毒性劑量剔除標準，即Pr>Pe（真毒性概率>目標毒性概率的概率>Pe），一般我們把Pe設(shè)置為0.95。對于低劑量組的毒性被認為是顯著的藥物來說，可以選擇使用更加嚴格的剔除標準，避免首個劑量組已經(jīng)超過MTD。另一方面，我們也可以選擇確保MTD下的DLT概率小于我們的劑量降低界值，這一選項會提高試驗的安全性，但是可能會稍微降低MTD的選擇比例（selection percentage）。
全部設(shè)置完后，即可獲得設(shè)計的流程圖及決策表
如果選擇了更加嚴格的第一劑量組剔除規(guī)則的話，還會得到一個試驗終止決策表：
我們還可以通過Simulation選項卡，模擬在不同“真”毒性概率下的試驗參數(shù)，并且我們可以同時模擬3+3設(shè)計下MTD組入組人數(shù)及選擇比例與BOIN設(shè)計的差異，更加直觀的了解兩者的差異性。網(wǎng)站基于前面填入的目標毒性概率會自動隨機生成5個不同的“真”毒性概率情景，我們也可以手動更改。
模擬結(jié)束后，我們可以得到如下的表格供參考。
完成上面兩個選項卡的操作后，網(wǎng)站在Trial Protocol選項卡中提供了自動生成的試驗方案模板和流程圖供參考。
當試驗全部完成后，我們可以通過Select MTD選項卡，輸入我們試驗獲得的數(shù)據(jù)，從而得到一個不同劑量水平下MTD的選擇概率。如下圖所示，第三劑量水平的DLT概率最為接近我們的目標毒性概率，故MTD為第三劑量水平。
此工具還有桌面軟件的版本，與在線版幾乎一致，由于軟件可及性的問題，建議使用在線版本。
在R中使用BOIN設(shè)計需要首先獲得并引用資源包
第一步獲得遞增減少界值，我們可以利用 get.boundary()函數(shù)
第二步我們可以像在網(wǎng)上操作那樣，通過模擬預測試驗的一些參數(shù)，使用get.oc()函數(shù)。
可以發(fā)現(xiàn)許多參數(shù)與上面的get.boundary()類似，這里不再多說，僅介紹下特有的參數(shù)：
同時我們也可以使用summary()或plot()去獲得和網(wǎng)頁版類似的表格和圖表。
當完成試驗后，可以通過select.mtd選擇我們的MTD：
與上面類似，可使用summary()或plot()去獲得和網(wǎng)頁版類似的表格和圖表。
BOIN資源包中同時也包括了設(shè)計BOIN comb的函數(shù)。使用R進行操作可能會增加難度，但對于有經(jīng)驗的R語言用戶來說，這種方法可以與其他R資源包結(jié)合，使得整個操作過程更加的靈活。加小編微信討論或獲取BOIN資源包手冊。
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