目前我國新藥研發(fā)當中，I期臨床試驗多使用傳統(tǒng)3+3設(shè)計，其特點是設(shè)計方便，操作便捷，但是其目標毒性率φ被限定為33.3%（3+3當中按三分之一受試者出現(xiàn)毒性進行決策），顯然并不是所有的藥物的φ都是33.3%。所以，我國常用的3+3設(shè)計已經(jīng)不足以滿足新藥研發(fā)的需求。同時國際上早已出現(xiàn)了諸如CRM，鍵盤，mTPI設(shè)計以及今天我們要說的BOIN設(shè)計等多種多樣的新型臨床設(shè)計，我國亟需引入更好更安全更快捷的設(shè)計方法，加速我國新藥研發(fā)進程[1]。

相比于3+3設(shè)計，BOIN試驗?zāi)軐⒏�多的受試者納入MTD組中，可以對MTD的預(yù)測更加精準。另一方面BOIN設(shè)計不像3+3一樣，每次僅入組3名受試者，入組人數(shù)更加靈活�？偟膩碚f，BOIN設(shè)計在統(tǒng)計學上更加精確，更有說服力。

本期文章將從以下幾點來為大家介紹BOIN設(shè)計：

• BOIN設(shè)計背景

• BOIN設(shè)計理論 

• BOIN設(shè)計實例

什么是BOIN設(shè)計，聽安徽萬邦小編慢慢道來：

BOIN（Bayesian optimal interval design）或稱貝葉斯最優(yōu)區(qū)間設(shè)計是由美國安德森癌癥中心的袁鷹教授在2015年提出的一種全新臨床I期試驗設(shè)計方案。其特點是操作和3+3一樣便捷，性能和CRM一樣優(yōu)秀[2]。3+3設(shè)計快捷方便，但限制大，對MTD的估計準確度不足；同時CRM雖然準確度高，但需要提前預(yù)測骨架概率，骨架概率的預(yù)測準確度決定了CRM的預(yù)測準確度，整體操作繁雜。

BOIN不需要提前計算后驗分布，而只需要比較實際毒性概率與既定目標毒性概率，從而進行決策[3]。國外已有許多通過BOIN設(shè)計開展I期試驗的例子（如Pralsetinib、Zotiraciclib和ASP1650）。BOIN設(shè)計有許多不同的變體，本文將基于最普通的BOIN設(shè)計介紹，即應(yīng)用于單藥，無既有數(shù)據(jù)，毒性發(fā)生快的藥物確定MTD。

對于BOIN試驗的設(shè)計來說，我們一般需要決定以下幾個參數(shù)：劑量組數(shù)目（J），預(yù)定目標毒性概率（φ），判斷界值（λe，λd）。

BOIN的具體操作如下所示[4]：

第一隊列受試者入組最低劑量組（基于動物研究轉(zhuǎn)換）或者推薦劑量組；

計算當前劑量組毒性率（pj，j=1,2,3…J）；

• 如果pj≤λe，則劑量提升；

• 如果pj≥λd，則劑量下降；

• 如果λe≤pj≤λd，則維持劑量再次入組受試者；

重復第二步驟，直到達到最大樣本量（N）或達到某組預(yù)設(shè)的最大樣本量（nj）；

計算每組劑量毒性概率，選擇與預(yù)定目標毒性概率（φ）最接近的組別，本組劑量即為MTD。

為了保護受試者，還需要設(shè)定剔除規(guī)則，一般為：Pr>0.95（真毒性概率>目標毒性概率的概率>0.95）且當前劑量組人數(shù)>3時，則剔除本劑量及更高所有劑量。從而確保受試者不會過多暴露于大于MTD的劑量下[1]。

我們可以發(fā)現(xiàn)，在這樣的一個流程下，BOIN設(shè)計可以盡可能的讓受試者進入MTD組，并且避免受試者暴露于大于MTD的劑量，從而更加精確的確定MTD下的安全性。

具體如何計算判斷界值涉及到統(tǒng)計學內(nèi)容。

這里僅給出速查表共大家參考：

舉個例子，假設(shè)某試驗預(yù)定目標毒性概率為0.40，每隊列3人，則可有流程圖：

按照流程圖進行決策，臨床操作更加方便，我們只需要計算劑量組DLT率，與流程圖規(guī)定上下限進行比較，即可決策是否提升，降低還是保持當前劑量。

Zortiraciclib是一個利用BOIN試驗進行Phase I 劑量爬坡的例子。本試驗中研究目的是在復發(fā)間變型星形細胞瘤和膠質(zhì)細胞瘤患者中開展與固定劑量替莫唑胺（TMZ）聯(lián)合使用的Zortiraciclib劑量爬坡試驗，以確定其安全性及MTD。此試驗中分為兩臂，分別對應(yīng)不同的TMZ給藥方案，即密集給藥（dd）或節(jié)拍器給藥（mn）（7天連續(xù)服藥+7天停止服藥或每日服藥）。我們來看看方案中怎么描述的：

1. 為什么用BOIN設(shè)計？

BOIN設(shè)計與CRM的在確定MTD時的表現(xiàn)類似，但有更低的幾率將患者分配到亞治療劑量組或毒性劑量組中（即更好的患者倫理）

2. BOIN試驗初始參數(shù)是什么？

根據(jù)臨床試驗方案，目標毒性概率（φ）被設(shè)定為0.35，且最大受試人數(shù)限定為24例，每隊列3例患者，劑量組數(shù)目（J）設(shè)置為4個（150mg、200mg、250mg、300mg）。初始劑量選擇為200mg每天（在第1/12/15/26天）Zortiraciclib口服。參考上方提供的判斷界值速查表可以知道，在目標毒性概率為0.35的情況下，判斷界值為(0.276, 0.419)。

初始劑量的選擇基于前期Zortiraciclib與卡非佐米（Carfilzomib）聯(lián)用時測算的MTD（250mg）和給藥方案（第1/4/8/11/15/18天），考慮到與TMZ聯(lián)用時不良反應(yīng)可能更高，故略微降低初始劑量并且調(diào)整了給藥方案，在TMZ大劑量組（7天服藥7天停藥）中，Zortiraciclib在TMZ開始服藥前三天首次給藥，這一給藥方案，減少了TMZ和Zortiraciclib同時用藥的風險。

3. BOIN試驗劑量爬升降低規(guī)則

患者從劑量水平0，即初始劑量開始入組，基于BOIN設(shè)計的判斷界值，可有如下規(guī)則表

其中當達到剔除（elimination）條件時，則：1.終止本劑量組；2.終止所有更高的劑量組；3.降低現(xiàn)有劑量水平至次級劑量。

和我們上面給出的流程圖一樣，如果三種條件都沒觸發(fā)的話，則當前劑量重新入組一個隊列的受試者。

如果最低劑量（在本試驗中為劑量水平-1）觸發(fā)降低劑量條件，則重新入組一個隊列的受試者，直到達到剔除條件，終止試驗。同時如果最高劑量（在本試驗中為劑量水平2）觸發(fā)提高劑量條件，則重新入組。

本試驗終止條件有兩條，即：1.某劑量水平入組人數(shù)達到12人；2.整個試驗人數(shù)達到24人。試驗終止即可選擇MTD。

結(jié)束試驗后，即可通過保序回歸計算觀察毒性概率[5]，選擇與目標毒性概率0.35最接近的劑量水平確定為MTD。本試驗第二部分即為MTD的劑量擴張試驗。值得注意的是，本試驗還包括Phase II的研究部分，同樣使用了貝葉斯試驗設(shè)計來控制DLT。

同時，本試驗通過對不同假設(shè)場景的模擬來預(yù)測BOIN設(shè)計在不同“真實毒性概率”下的評價指標�？梢越璐四�擬入組MTD的人數(shù)，試驗總例數(shù)，試驗提早終止的概率，以及不同劑量水平的MTD選擇概率，見下圖：

結(jié)合上面的例子我們可以得出，BOIN設(shè)計已在國外創(chuàng)新藥臨床試驗中被逐漸開始使用，其對MTD預(yù)測更加準確（相比于3+3），但其操作更加簡介（相比于CRM）。換句話說，就是性價比高。我認為，我國新藥臨床試驗也應(yīng)積極吸納國外優(yōu)秀設(shè)計方法，加速我國新藥臨床試驗進程。

1. 沈慶, et al., 基于貝葉斯最優(yōu)區(qū)間設(shè)計確定藥物最大耐受劑量. 中國新藥與臨床雜志, 2019. 38(09): p. 533-536.

2. 仲子航, et al., 一種新型Ⅰ期臨床試驗的模型輔助設(shè)計方法——貝葉斯最優(yōu)區(qū)間(BOIN)設(shè)計. 中國臨床藥理學與治療學, 2020. 25(06): p. 640-648.

3. 劉晉, et al., 國外創(chuàng)新藥Ⅰ期臨床試驗劑量探索設(shè)計方法及其對我國的啟示. 中國新藥雜志, 2020. 29(15): p. 1746-1751.

4. Yuan, Y., et al., Bayesian Optimal Interval Design: A Simple and Well, -Performing Design for Phase I Oncology Trials. Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research, 2016. 22(17): p. 4291-4301.

5. Liu, S. and Y. Yuan, Bayesian optimal interval designs for phase I clinical trials. Journal of the Royal Statistical Society: Series C (Applied Statistics), 2015. 64(3): p. 507-523.

下期預(yù)告：介紹如何使用BOIN suite（web端和桌面端）以及R語言設(shè)計BOIN試驗

您也可以掃描下方二維碼，加安徽萬邦小編微信獲取本文中提到的Zortiraciclib臨床試驗方案以及袁鷹教授BOIN設(shè)計文獻原文。

如果您有I期臨床試驗方案的設(shè)計困惑，小編愿意與您一起撥開迷霧。

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